¿Por qué el reposicionamiento de fármacos?
En las últimas tres décadas, la estrategia dominante en la industria farmacéutica ha sido la búsqueda de nuevas entidades químicas dirigidas a diana farmacológica. Se estima que este proceso “clásico” de desarrollo de fármacos nuevos tiene más de un 90% de fracaso, lo que conlleva una gran frustración para el investigador y, además, elevadas pérdidas económicas para los financiadores de los proyectos. Aunque la inversión en los procesos de I+D farmacéutico se duplicó en la primera década de este siglo, el número de las aprobaciones de la agencia reguladora americana (Food and Drug Administration, FDA) permaneció constante (1).
Coincidente en el tiempo ha sido el incremento en la identificación de nuevas dianas farmacológicas, como consecuencia del proyecto de secuenciación del genoma humano y la aplicación masiva de las disciplinas ómicas, entre otras razones. El acúmulo de información farmacológica hizo que se adoptaran – de forma coherente -, las estrategias de reduccionismo genético asimilables a la filosofía de Ehrlich de las «balas mágicas” basada en los quimioreceptores individuales (2).
Fue Sir James W. Black, Premio Nobel en Medicina y Fisiología en 1988, el primero en reclamar a la comunidad científica, con visión premonitoria, que ampliase el espectro de la investigación farmacológica incluyendo la búsqueda de nuevas aplicaciones de fármacos ya aprobados y en uso clínico, ya sean viejos o nuevos.
“El criterio más fructífero para el descubrimiento de un nuevo fármaco es empezar con uno viejo” – James W. Black
Esta estrategia ha implicado el nacimiento del reposicionamiento de fármacos como área nueva de investigación farmacológica, definida como la reorientación (repurposing) de los medicamentos para su uso clínico en nuevas indicaciones terapéuticas (3). El reposicionamiento aprovecha el conocimiento del largo historial de uso clínico de un determinado fármaco en humanos – sus datos de biodisponibilidad y perfil de seguridad, entre otros -, lo que representa una enorme ventaja.
El reposicionamiento de fármacos, una alternativa low-cost de nuevas terapias para los sistemas públicos de salud
La estrategia del reposicionamiento de medicamentos representaba ya en 2013 aproximadamente el 30% de los nuevos medicamentos y vacunas aprobados por la FDA. La eficacia en una nueva indicación terapéutica capacita al promotor para solicitar a las agencias reguladoras directamente su uso en las fases clínicas de eficacia para la nueva indicación, con el consiguiente acortamiento de plazos y un enorme ahorro de costes. Cada fármaco en uso clínico tiene unas 20 aplicaciones diferentes fuera de la indicación para la que fue aprobado originalmente (uso off-label) y dos tercios de estas son iniciadas por los médicos responsables de la prescripción. El reposicionamiento se aplica en la rutina clínica y se utilizan las indicaciones off-label bien como terapia única, o en combinación con otros tratamientos. Hoy en día se estima que hasta el 75% de los fármacos conocidos pueden tener nuevos usos terapéuticos (4), lo cual enfatiza el valor de la predicción de James W. Black sobre el potencial de esta estrategia en la búsqueda de un nuevo fármaco. En el éxito obtenido por el reposicionamiento ha contribuido también el resurgimiento de los ensayos fenotípicos orientados a la enfermedad. La manipulación de los sistemas celulares con técnicas de biología molecular permite realizar variadas conexiones con la biología de la enfermedad. Cuanto más robustas sean estas conexiones con los mecanismos de la enfermedad, mayor índice de traslacionalidad (chain of translatability) tendrá el ensayo fenotípico en células y será más idóneo para su uso en estrategias de reposicionamiento (5).
La estrategia de reposicionamiento ha permitido abrir el área de descubrimiento de fármacos al mundo académico. Una comunidad académica tiene mayor libertad de actuación y mayor flexibilidad de ejecución y garantiza así la persistencia en las actividades de alto riesgo, aquellas que normalmente son abandonadas por las compañías farmacéuticas. Existen numerosas colecciones comerciales que proporcionan acceso a la mayoría de los medicamentos aprobados por las agencias regulatorias, incluyendo fármacos libres de patente. El aspecto de la protección de los resultados de investigación es una de las debilidades del reposicionamiento: la patente “clásica” basada en las estructuras químicas (scaffolds) ya no es una aproximación válida para la protección industrial robusta de los éxitos del reposicionamiento. Sin embargo, existen una variedad de alternativas para proteger la inversión, teniendo en cuenta que hay que contemplar un enfoque diferente desde el principio de la validación de los resultados preclínicos. Este enfoque se refiere al trabajo combinado con las áreas de clínica, galénica y diagnóstico: en este sentido, se pueden elaborar, por ejemplo, patentes de uso, patentes de dosificación, patentes de combinación, terapias conjuntas de diagnósticos y tratamiento, etc.
Figura adaptada de Sudeep Pushpakom et al. (2019) Drug repurposing: progress, challenges and recommendations. Nature reviews – Drug discovery 41-58.
El reposicionamiento como estrategia terapéutica en las crisis sanitarias
Hoy, alrededor de un tercio de la población mundial está encerrada como medida de salud pública para frenar la propagación del coronavirus SARS-CoV-2, el virus que causa la COVID-19. La pieza clave para salir del agobiante encierro se basa principalmente en el aumento de las pruebas a una parte representativa de la población (tests, tests, tests) y el rastreo de contactos (tests, tests, tests). El posible regreso a los sitios de trabajo estará basado en el estado inmunológico individual y comunitario y la normalización de la vida del ciudadano en la disponibilidad de viejas terapias de reposicionamiento (6) y, a medio plazo, de la vacunación eficaz.
Tabla adaptada de: Sudeep Pushpakom et al. (2019) Drug repurposing: progress, challenges and recommendations. Nature reviews – Drug discovery 41-58.
El arsenal terapéutico existente en clínica ha sido clave para el inicio de decenas de ensayos clínicos de reposicionamiento de fármacos frente al SARS-CoV-2. Un ejemplo significativo que ilustra la extraordinaria dedicación de los agentes implicados en investigación es que -solo en España-, se han iniciado 119 ensayos clínicos con este objetivo. Referente a los esfuerzos internacionales, como ejemplo, baste mencionar que más de 100 países se han agrupado en el proyecto Solidarity (7), un mega-ensayo clínico coordinado por la Organización Mundial de la Salud (OMS), que constituye el mayor esfuerzo de reposicionamiento de la historia de la medicina. El ensayo contempla el reclutamiento de pacientes y el tratamiento con protocolos unificados usando cuatro fármacos, el remdesivir, la cloroquina o hidroxicloroquina, la combinación Lopinavir/Ritonavir y, finalmente, ésta última combinada con interferón beta 1a (LPV/RTV-IFN). En este corto espacio de tiempo se han batido récords burocráticos para acelerar los estudios clínicos y su análisis, vigilando que la urgencia no afecte al rigor. Los esfuerzos de reposicionamiento están enfocados en la replicación del virus y en el proceso de inflamación que surge en la segunda fase de la enfermedad como consecuencia de lo que ya se ha denominado “la tormenta de citoquinas”. El esfuerzo clínico más prometedor en Solidarity era inicialmente el Remdesivir (GS-5734), un análogo de nucleótidos que se encuentra actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento de las infecciones por el virus del Ébola y que inhibió la replicación del SARS-CoV-2 en cultivos y modelos animales (8). Los datos preliminares con una cohorte limitada inicial de pacientes graves hospitalizados por COVID-19, sugerían una eficacia terapéutica del remdesivir superior a la de LPV/RTV-IFN, observándose una mejora clínica en el 65% de los pacientes (9). Sin embargo, la ampliación del estudio da unos resultados más difusos haciendo que los datos de eficacia requieran de un mayor número de ensayos. Por otra parte, el tratamiento de elección en hospitales, pese a sus efectos secundarios, ha sido la hidroxicloroquina, cuyos resultados han estado en permanente seguimiento clínico y siendo incluso objeto de controversia entre el rigor científico y la flexibilidad de las revistas en estos tiempos convulsos de urgencia (pánico) clínico (10).
La estrategia de la utilización de los viejos fármacos en esta nueva pandemia se ha convertido en la primera línea de actuación frente a la infección (11) y en la prevención de los procesos pro-inflamatorios de la segunda fase de la enfermedad del síndrome respiratorio agudo. Las Instituciones deben fomentar el desarrollo de políticas científicas de investigación farmacológica diseñando plataformas robustas de actuación urgente basadas en el reposicionamiento de fármacos, que permitan enfrentarse a la presente pandemia y a las futuras – que vendrán – y, también, dirigir las actuaciones terapéuticas frente a otras enfermedades de urgencia clínica en cualquier área de salud humana.
• El reposicionamiento de medicamentos representa aproximadamente el 30% de los nuevos medicamentos y vacunas aprobados por la FDA en la primera década de este siglo.
• Hasta el 75 % de los fármacos conocidos podrían tener nuevos usos terapéuticos.
• Cada fármaco en aplicación clínica durante años tiene unos 20 usos diferentes fuera de su indicación (off-label), dos tercios de los cuales son iniciados por los médicos que prescriben.
• Costes totales estimados en 300 millones de dólares, frente a los 2.000 millones que supone de media el desarrollo de una nueva entidad química.
• Los incentivos para los medicamentos huérfanos han estimulado la investigación en enfermedades minoritarias que presentan urgencia clínica.
• Inconvenientes: fuentes de financiación, licencias, mercados restringidos.
Sir James Black (1924-2010), Premio Nobel de Medicina y Fisiología en 1988 , junto a Gertrude B. Elion y George H. Hitchings, por sus descubrimientos de principios importantes para el tratamiento con medicamentos. En el caso de Black, en concreto, el gran potencial farmacoterapéutico de fármacos bloqueadores de receptores, entre ellos, los fármacos propranolol, el primer beta-bloqueante de éxito clínico, usado en tratamientos de patologías cardiovasculares, y la cimetidina, para las úlceras estomacales.
Referencias
- Cohen, F. J. (2005) “Macro trends in pharmaceutical innovation” Nature Rev Drug Discov. 4, 78–84.
- Hopking A L (2008) “Network pharmacology: the next paradigm in drug discovery” Nature Chemical Biology 4 683-690.
- Papapetropoulos A. & Szabo C. “Inventing new therapies without reinventing the wheel: the power of drug repurposing” British Journal of Pharmacology (2018) 175, 165–167.
- Revisado en: (a) Ashburn TT, Thor KB. (2004) Drug repositioning: identifying and developing new uses for existing drugs. Nat Rev Drug Discov. 3, 673-83; (b) Jin G, Wong ST, (2014) Toward better drug repositioning: prioritizing and integrating existing methods into efficient pipelines. Drug Discovery Today 19, 637-644; (c) Nosengo N. (2016) Can you teach old drugs new tricks? Nature 534, 314-316; (d) Pushpakom S et al (2019) Drug repurposing: progress, challenges and recommendations, Nat Rev. Drug Discov. 18, 41-58.
- Moffat JG, Vincent F, Lee JA, Eder J and Prunotto M (2017) Opportunities and challenges in phenotypic drug discovery: anindustry perspective. Nat Rev Drug Discovery 16, 531-543
- Martinez MA. Compounds with therapeutic potential against novel respiratory 2019 coronavirus. Antimicrob Agents Chemother 2020; 64: e00399–20.
- https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/global-research-on-novel-coronavirus-2019-ncov/solidarity-clinical-trial-for-covid-19-treatments
- Actualización: las autoridades reguladoras europeas aprobaron el 25/06/2020 el uso del Remdesivir frente al coronavirus SARS-CoV-2 (https://www.ema.europa.eu/en/news/first-covid-19-treatment-recommended-eu-authorisation)
- (a) Yeming Wang et al (2020) Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. The Lancet 395: 1569–1578; (b) Williamson BN, et al. Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2. https://doi.org/10.1101/2020.04.15.043166 doi: bioRxiv preprint
- (a) Chaolin Huang et al. (2020) Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet 395, 497-506. (b) Mehra MR et al. (2020) Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. Published online May 22, 10.1016/S0140-6736(20)31180-6; Retraction— Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. The Lancet, Online June 4 (2020) https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)31324-6. (c) The guardian, Online June 4 (2020) Surgisphere: governments and WHO changed Covid-19 policy based on suspect data from tiny US company.
- Biggest COVID-19 trial tests repurposed drugs first. Nature Biotechnology (2020) Vol. 38, 510.